Krebs und Artemisia annua

AKTUELL!

Artemisia annua to be tested against COVID-19
Artemisia annua extracts:

The Max Planck Institute of Colloids and Interfaces, Potsdam (Germany) will collaborate with ArtemiLife Inc., a US based company and medical researchers in Denmark and Germany to test Artemisia annua plant extract and artemisinin derivatives in laboratory cell studies against the novel coronavirus disease (COVID-19). April 08, 2020

Currently, there are no effective treatments against COVID-19. Medications commonly used against malaria or Ebola, as well as antiviral drugs, are being considered for repurposing. Herbal treatments used in Traditional Chinese Medicine were explored to treat coronavirus infections during the SARS-CoV and MERS-CoV outbreaks. Initial studies in China showed the alcoholic extract of sweet wormwood (Artemisia annua) was the second most potent herbal medicine used on the 2005 SARS-CoV.

"I am excited about the international collaboration of academic and private sector scientists to conduct cell study testing of Artemisia annua against coronavirus.” said Professor Peter H. Seeberger, Director at the Max Planck Institute of Colloids and Interfaces in Potsdam.
COVID-19 is caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2), a positive-sense single-stranded RNA virus that is contagious in humans. Like the SARS-related coronavirus strain implicated in the early 2000’s SARS outbreak, SARS-CoV-2 is a member of the same subgenus. SARS-CoV-2 is unique among known beta-coronaviruses in its incorporation of a polybasic cleavage site, a characteristic known to increase pathogenicity and transmissibility in other viruses.
“Given the similarities between those two viruses, plant extracts and artemisinin derivatives need to be tested against the new coronavirus and this international collaboration makes it possible,” continued Prof. Seeberger.

Adam Maust in Artemisia annua field

The cell study testing will be conducted in research institutions in Denmark and Germany with the plant extract from Artemisia annua and pure derivatives isolated from the plant such as artemisinin. Treatments containing an artemisinin derivative, artemisinin-based combination therapies (ACTs), are now standard treatments worldwide for malaria. Artemisia annua extracts show very little toxicity and artemisinin-based drugs are widely used to treat malaria even in newborns.






Adam Maust in Artemisia annua fields - ArtemiLife Inc. CEO


ArtemiLife Inc., a US based company, is providing the necessary plant material for the studies. "We've been studying Artemisia annua and cultivating our fields with agriculture experts in Kentucky over the past few years. We’re privileged to have the opportunity to collaborate with the Max Planck Institute of Colloids and Interfaces in these studies," said Adam J. Maust, ArtemiLife Inc. CEO.Max Planck Institute for Colloids and Interfaces
The Max Planck Institute of Colloids and Interfaces was founded in 1992 and is divided into four departments (Biomaterials, Biomolecular Systems, Colloid Chemistry, Theory & Bio-Systems). Current research topics include polymeric films, membranes, organic and inorganic nanostructures, microcapsules, biomineralization, nano- and microreactors, molecular motors and filaments, and the chemistry and biology of carbohydrates. The Biomolecular Systems Department has been studying, inter alia, the production and use of artemisinin and its derivatives for almost a decade.
https://www.mpikg.mpg.de/en
ArtemiLife Inc.
ArtemiLife Inc. is developing and planning to commercialize Artemisia annua-based products. ArtemiLife Inc. blends cutting edge science with pesticide-free growing and US-based production techniques, ArtemiLife Inc. is launching a range of teas and coffees supplemented with Artemisia annua.
https://artemilife.com/

Apotheke adhoc: Es ist ein Kraut gewachsen...

Beifuß gegen Covid-19 - Alexandra Negt, 14.07.2020 08:09 Uhr

LINK: Forscher des Max-Planck-Instituts haben den Arzneistoff Artemisinin
auf eine Wirksamkeit gegen Sars-CoV-2 untersucht.

Artemisia annua in Labortests gegen das Coronavirus

Pflanzenextrakte werden in Studien an Zellkulturen auf ihre Wirksamkeit gegen Sars-CoV-2 untersucht

14. April 2020

Laborstudien an Zellen sollen Hinweise liefern, ob sich Extrakte aus dem einjährigen Beifuß (Artemisia annua) oder Derivate von Artemisinin, das aus der Pflanze gewonnen wird, als Wirkstoff gegen das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 eignen könnte. Die Untersuchungen nimmt ein Team des Max-Planck-Instituts für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Potsdam gemeinsam mit dem US-Unternehmen ArtemiLife Inc. und medizinischen Forscherinnen und Forschern in Dänemark und Deutschland vor.
http://www.mpikg.mpg.de/6309428/news_publication_14825271_transferred?c=44858

 

Krebszellenaktivität kann in vielen Fällen gestoppt werden:

Die über 245 Wirkstoffe* von "Artemisia annua", aus dem das Malariamittel Artemisinin gewonnen wird, haben laut zahlreicher Studien diese Ergebnisse gezeigt:

Artemisia annua Hybridzüchtung A3 mit 20-fachem Artemisiningehalt - Testanbau im Garten

aus 25 Pflanzen in der ersten Saison 420 g geerntet - Pulver des getrockneten, feingemahlenen Krautes

 

• Die Wirkstoffe sind besonders unter Eisen-II Gabe hochselektiv und wirken auf Krebszellen sehr toxisch; sie greifen Erbgut und Zellmembran der Krebszellen an.
• In vitro - Apoptose von Krebszellen innerhalb 16 Stunden bis zu 97%
• Auf normale Zellen haben sie bei korrekter Verwendung fast keinen negativen Effekt.
• Auch Krebszellen, die gegenüber chemischen Zytostatika resistent sind, reagieren bzw. werden häufig abgetötet.
• Hemmung der Angiogenese - tumoreigenes Blutversorgungssystem
• Verringerung der Tumorgröße
• Sehr viele Krebsarten und Zelllinien reagieren und sind empfindlich! 
• Die Wirkstoffe erhöhen oder stellen die Sensitivität gegenüber radiologischer Behandlung wieder her.
• Das Phytozytostatikum "Artemisia annua" verträgt sich mit den meisten Chemozytostatika und unterstützt deren Wirkung, aber nicht mit allen; bitte vorher klären! 
• ​Der Hauptwirkstoff Artemisinin gilt als so gut wie nicht wasserlöslich und muss deshalb per Alkohol, DMSO, Hexan oder anderen Lösungsmitteln aus den Pflanzenzellen extrahiert werden, um an den FeII Atomen innerhalb der Ca-Zellen andocken und dort seine extrem oxidierende Wirkung entfalten zu können! Durch den Einsatz von DMSO sind die Extrakte seit einiger Zeit  verschreibungs-, d.h. rezeptpflichtig!
• Wenn der Wunsch nach einer sehr schnell wirksamen Therapie auf Basis von Artemisia annua besteht, bitte unter Menüpunkt "Bezugsquellen" bei den Extrakten nachschauen!
• Verbesserung der Langzeitwirkung lag bei 60%, in vitro 100% Henry Lai, Narendra Singh, Washington University, 2002
  
  
  

In Artemisia annua enthaltene Stoffe*:

Sesquiterpenlacton Artemisinin (Qinghaosu) 
Sesquiterpenderivate wie z. B. die Arteannuinsäure kommen in
Arteannuin B vor, bei denen es sich evtl. um Vorstufen in der Biogenese des Artemisinins handelt
Dihydroartemisinin
Artesunat (12a-Succinat von Artemisinin)
Artemether
Arteether
Sesquiterpenlactone (Dihydro-epideoxyarteannuin B und Deoxyartemisinin)

Sonstige Verbindungen:
methoxylierte Flavonoide = Artemetin, Chrysosplenetin oder Eupatorin
Cumarin, Menthol, Thymol, Beta-Sitosterol

Wirkungsmechanismus von Artemisia

Der Wirkungsmechanismus ist äußerst bemerkenswert. Artemisia annua enthält ein chemisch stabiles Peroxid, was es nach den chemischen Grundregeln gar nicht geben kann. Plasmodien und auch Krebszellen enthalten 10-1000 mal mehr Eisenionen im Vergleich zu normalen Zellen. Dieses Eisen „zerbricht“ das Peroxid, welches sich sofort in zwei sehr aggressive freie Radikale verwandelt und die betroffene Zelle rasch abtötet. Einfach ausgedrückt: die Krebszelle wird von innen her massiv oxidiert und stirbt. Grundsätzlich kann jede Krebsart mit Artemisia annua behandelt werden, sehr langsam wachsende Krebszellen mit geringem Eisengehalt werden ev. nur mäßig oder kaum angegriffen.

Biologische Chemotherapie

Erster Test-Anbau von Artemisia annua (A3) in der
Klostergärtnerei Riddagshausen-Braunschweig

 

Jungpflanzen werden gesetzt Anfang Mai

Ende Juni

August 2019

Ende August 2019

Biologische Chemotherapie

Die Biologische Chemotherapie ist ein vielversprechender und nebenwirkungsarmer Therapieansatz

 Artesiminin/Artesunate

Einige natürliche Stoffe haben die Eigenschaft, Stoffwechselprozesse einer Tumorzelle zu blockieren. Die kann zum Untergang einer Tumorzelle führen. Dies ist das Ziel einer Therapie mit einem biologischen Chemotherapeutikum. Dabei kann nur ein Stoff oder eine Kombination von mehreren Stoffen, die dann in Summe mehrere Stoffwechselprozesse blockieren, verwendet werden. Bei der intravenösen Gabe kann wesentlich mehr Wirkstoff aufgenommen werden, als bei der oralen Aufnahme durch Kapseln.

Artesunate-Infusionen bei Krebs - Ein naturheilkundliches Zytostatikum aus dem einjährigen Beifuß
Der aus dem einjährigen Beifußes (Artemisia annua) gewonnene, natürliche Wirkstoff Artemisinin hat in mehreren internationalen Studien gezeigt, dass er eine deutliche zytostatische Wirkung auf Krebszellen hat. Mit Artesunate, einem halbsynthetischen Derivat, steht damit ein effektiver Wirkstoff für die naturheilkundliche und komplementäre Tumorbehandlung zur Verfügung. Das natürliche Artemisinin wurde bereits von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in die Liste der „unentbehrlichen und wichtigen Arzneimittel“ aufgenommen. Wir beschränken uns bei unserer Betrachtung auf das halbsynthetische, wasserlösliche Artesunate, weil damit eine definierte Wirkstoffmenge und Qualität zur Verfügung steht. 

Ein komplexer Wirkmechanismus führt zur Zerstörung von Krebszellen und zur Hemmung der Gefäßbildung von Tumoren.
Tumorzellen haben aufgrund ihrer extrem beschleunigten Zellteilungsrate wesentlich höhere Eisenkonzentrationen als gesunde Zellen. Gelangt Artesunate in die stark eisenbeladenen Krebszellen, werden spontan große Mengen von sogenannten freien Radikalen (reaktive Sauerstoffspezies) freigesetzt, welche die Krebszellen schädigen und schließlich zerstören. Neuere Untersuchungen zeigen, dass Artesunate hemmend in die Gefäßneubildung des Tumors eingreift. Auf diese Weise können die Tumorzellen von der Blutversorgung abgeschnitten und ausgehungert werden; dies verringert die Möglichkeit der Bildung von Metastasen.
Eine Behandlung mit Artesunate kann auch bei Krebsarten erfolgreich sein, bei denen konventionelle Therapien keine positiven Reaktionen bewirken konnten. Auch bei besonders aggressiven Krebserkrankungen wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, akuter Leukämie oder dem Dickdarmkarzinom sind die bisherigen Ergebnisse sehr vielversprechend.

Die Verabreichung von Artesunate ist unkompliziert und wird in aller Regel sehr gut vertragen.
Die Dosierung der Artesunate-Infusionen wird nach dem Körpergewicht berechnet. Die Infusionsdauer beträgt etwa 45 bis 60 Minuten. Zu Beginn der Therapie wird eine Serie von 15-20 Infusionen, idealerweise täglich aber mindestens dreimal wöchentlich verabreicht. Nach der ersten Behandlungsserie wird je nach Tumorart und Krankheitssituation eine Pause von 4-8 Wochen gemacht. Danach hat sich eine Wiederholung der Infusionsbehandlung bewährt. Häufigkeit und Dosierung richten sich dann nach der jeweils erreichten Verbesserung der Tumorerkrankung. Es treten i.d. R. nur leichte bzw. gut beherrschbare Nebenwirkungen oder Komplikationen auf, eine Depression der Erythrozyten- und Leukozytenanzahl ist möglich und muss laborchemisch kontrolliert werden.
Mit Artesunate steht uns ein hochpotentes, schnell wirksames und relativ gut verträgliches naturheilkundliches Krebsmittel zur Verfügung. Flächendeckende Studien fehlen noch. Artesunate sollte bis zu einer Tumorgröße G2 in Kombination mit einem Eisenpräparat verabreicht werden. Ab einer Tumorgröße G3 scheint die Eisenspeicherkapazität des Tumors selbst durch Vermehrung der Hepcidinrezeptoren für die Reaktion mit Artesunate ausreichend zu sein. In Anwesenheit von Redox-aktivem-Eisen (Ionen) bricht die Endoperoxidbrücke besonders schnell auf. Das Eisen lagert sich in schnell wachsenden Zellen an, markiert solchermaßen das Zellwachstum und macht die wuchernden Zellen so zum Zielpunkt für die Substanz. Das Redox-aktive-Eisen lagert sich in den Lyosomen (membrangebundene Zellorganellen) ab. Dieses lysosomale Eisen ist der Ausgangspunkt für den durch Artesunate ausgelösten Zelltod bei Krebszellen.
"Artesunate, eine Substanz aus dem Einjährigen Beifuß (lat. Artemisia annua, nicht zu verwechseln mit dem Gewürz Artemisia vulgaris), wirkt zerstörerisch auf schnell wachsende Krebszellen".
Dies lässt sich bis ins Detail logisch nachvollziehen, wenn man die Molekülstruktur von Artesunate betrachtet: Sie enthält komplizierte Sauerstoffbrücken, "Endoperoxidbrücken". Diese sind instabil und brechen auf, wenn die Moleküle an eine Zelle anheften. Diese Reaktionen sind erwünscht:
1.)    Es werden extrem aggressive Sauerstoffteilchen frei, die die Krebszellen angreifen.
2.)    Es bleiben beim Restmolekül von Artesunate bindungsbereite Strukturen übrig; sie suchen sich Eiweiße als neue Partner. Dabei entstehen so genannte Proteinadukte, welche den Tumor zersetzen.
3.)    Angiogenesehemmung durch Reduktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors
Artesunate wirkt somit wie Sprengstoff in den Tumorzellen. Ferner schwellen die Christae der Mitochondrien bis zum Zerplatzen an, was wiederum zu einer direkten Schädigung der Zellatmung führt. Die chinesische Medizin nutzte diesen Mechanismus- ohne ihn zu kennen- seit Jahrtausenden. Nicht gegen Krebs, aber gegen Fieber und Malaria. Deren Erreger befinden sich zeitweise im Blutfarbstoff Hämoglobin. Auch hier wirkt Artesunate.
Pflanzen müssen sich, um langfristig als Art erhalten zu bleiben, nicht nur gegen Bakterien, Pilze und Viren wappnen. Sie müssen auch Gifte entwickeln, die Fressfeinden suggerieren, sie seien ungenießbar. Die Nebenwirkungen, die Artesunate-Medikamente haben, sind daher jene, die in der freien Natur die Pflanzenfresser davon abhalten sollen, vom Einjährigen Beifuß zu naschen: Kopfweh, Schwäche und Benommenheit. Im Vergleich zu den Nebenwirkungen durch Chemotherapie - von vorübergehendem Haarausfall über bleibende Sterilität bis zur lebensgefährlichen Knochenmarkschädigung - nimmt sich dieses  Pflanzengift gut verträglich aus.
Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass Artesunate eine Alternative  für die Umgehung aufgetretener Therapieresistenzen - wie z.B. bei Taxotere- darstellen kann. Artesunate ist einerseits ein Zytostatikum und in seiner Wirkung durchaus mit üblichen Chemotherapeutika vergleichbar, der Entstehungsweg für eine Resistenzbildung scheint aber ein anderer zu sein. Daraus kann abgeleitet werden, dass eine Third-line-Chemotherapie in Kombination mit Artesunate noch einmal sinnvoll sein kann oder Artesunate direkt als Third-line eingesetzt werden kann.
Für folgende Tumorarten bestehen bereits Erfahrungen:

• Colon-Ca
• Mamma-Ca
• Melanom
• Prostata-Ca
• Neuroblastom
• Plasmozytom
• Ovarial-Ca
• Pankreas-Ca
• Sarkome

Generell gilt: je aggressiver der Tumor, umso mehr speichert er Eisen und umso effektiver wirkt Artesunate. Das wasserlösliche Artesunate der i.v.-Applikation wird als Blut-Hirn-Schranken gängig beschrieben und eignet sich somit auch für die Therapie von Gehirntumoren.

Artesunate kann in Kombination mit der Chemotherapie (außer für Mitomycin, für welches eine Wirkabschwächung beschrieben wird) sowie in der chemotherapiefreien Zeit gegeben werden. Eine Resensibilisierung für Gemcitabine wurde bereits eindeutig beschrieben.

 Literatur:

1. Hamacher-Brady, Anne, Henning A Stein, Simon Turschner, Ina Toegel, Rodrigo Mora, Nina Jennewein, Thomas Efferth, Roland Eils, and Nathan R Brady. 2010. Artesunate Activates Mitochondrial Apoptosis in Breast Cancer Cells via Iron-catalysed Lysosomal Reactive Oxygen Species Production. The Journal of Biological Chemistry 286 (8) (December 13): 6587–601. DOI: dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.210047...
2. Division of Functional Genome Analysis... IPMC, MCA and MCAC samples. Panel (c), finally, presents a combination of the data with a colour-code added that indicated the tendency of malignancy of the respective tumour types: blue, non-malignant; red, highly malignant. figure ... Effect of Artesunate on pancreatic cancer cells , Helwan University, Cairo The paucity of curative therapies for pancreatic cancer has translated into an overall 5-year survival rate of less than 5%, underscoring...
3. German Cancer Research Centre ...., Hofmann, A., Hub, B., Zentgraf, H., Lehmann, W.D. and Pereira, G. (2011). Phosphorylation-dependent regulation of the F-BAR protein Hof1 during cytokinesis. Genes & Dev., 25:875-888. Steinbrueck, L., Pereira, G. and Efferth, T. (2010). Effects of artesunate on cytokinesis and G2/M cell cycle progression of tumour cells and budding yeast. Cancer Genomics & Proteomics, 7:337-346. Caydasi, A.K., Kurtulmus, B., Orrico, M.I.L. , Hofmann, A. , Ibrahim, B. and Pereira, G. (2010). Elm1 kinase activates...
4. Malaria Drug Artesunate Activates Lysosomal Cell Death in Cancer Cells MALARIA DRUG ARTESUNATE ACTIVATES LYSOSOMAL CELL DEATH IN CANCER CELLS No. 36a | 11/07/2011 Heidelberg scientists have investigated cellular processes in killing breast cancer cells. enlarged view In cancer cells treated with arsenuate, mitochondria (green) as well as lysosomae (red) appear fragmented, accummulated around the nuclei. Untreated cancer cells, in contrast, appear to have a network of mitochondria and lysosomae distributed evenly over the entire cell. | © dkfz.de Artemisinin – a substance...
5. Hamacher-Brady A., Stein H.A., Turschner S., Toegel I., Mora R., Jennewein N., Efferth T., Eils R. & Brady N.R. (2011). Artesunate activates mitochondrial apoptosis in breast cancer cells via iron-catalysed lysosomal reactive oxygen species production. J Biol Chem., 285(8):6587-601 Hamacher-Brady A., Brady N.R., Logue S.E., Sayen M.R., Jinno M., Gottlieb R.A. & Gustafsson A.B...
6. Deutsches Krebsforschungszentrum JUNIOR RESEARCH GROUP SYSTEMS BIOLOGY OF CELL DEATH MECHANISMS DR. NATHAN BRADY 3D reconstruction of mitochondria (green), lysosomes (red) and nuclei (grey). In response to artesunate, lysosomes cluster asymmetrically at the nucleus. Pro-death signaling from lysosomes induces mitochondrial fragmentation and convert mitochondria into inducers of cell death via cytochrome c release. Vergroesserte Ansicht 3D reconstruction of mitochondria (green), lysosomes (red) and nuclei (grey).

 Biologische Chemotherapie

Artemisia annua

Malaria-Medikament Artesunat aktiviert 

Krebszell-spezifischen lysosomalen Zelltod

Malaria-Medikament Artesunat aktiviert Krebszell-spezifischen lysosomalen Zelltod

Pressemitteilung Nr. 229/2011
8. Juli 2011

Heidelberger Wissenschaftler untersuchen zelluläre Prozesse beim Abtöten von Brustkrebszellen

Mit Artesunat behandelte Krebszellen zeigen fragmentierte Mitochondrien (grün) sowie Lysosomen (rot), die sich in der Nähe des Zellkerns angesammelt haben. Unbehandelte Krebszellen weisen demgegenüber typischerweise vernetzte Mitochondrien und durch die gesamte Zelle verteilte Lysosomen auf.

Die aus einer Heilpflanze gewonnene Wirksubstanz Artemisinin kann nicht nur in der Malaria-Behandlung, sondern möglicherweise auch in der Krebsbehandlung Anwendung finden. Die zellulären Abläufe beim Abtöten von Brustkrebszellen mit Hilfe von Artesunat, einem Derivat des Artemisinin, haben Wissenschaftler des BioQuant-Zentrums der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) untersucht. Sie konnten zeigen, dass membrangebundene Zellorganellen, die sogenannten Lysosomen, und das dort vorhandene reaktive Eisen eine zentrale Rolle beim Artesunat-induzierten programmierten Zelltod der Krebszellen spielen. Die Forschungsergebnisse wurden im „Journal of Biological Chemistry“ veröffentlicht.

Extrakte der Heilmittelpflanze Einjähriger Beifuß – Artemisia annua L. – werden seit mehr als zweitausend Jahren in der traditionellen chinesischen Medizin eingesetzt. In den 1970er Jahren wurde die Wirksubstanz Artemisinin identifiziert und klinisch als wirksames Mittel gegen Malaria charakterisiert. Heutzutage werden Artemisinine weltweit als Anti-Malaria-Mittel angewendet. Zu den Derivaten gehört das Artesunat, das wie das Artemisinin seine zellabtötende Wirkung durch die chemische Reaktion mit Eisen entfaltet. Dabei entstehen sogenannte reaktive Sauerstoffspezies, die umgangssprachlich auch als freie Sauerstoffradikale bezeichnet  werden. In Malariaerregern entfalten sich die toxischen Effekte von Artemisinin in der Nahrungsvakuole des Parasiten, die durch den dort stattfindenden Abbau von Wirts-Hämoglobin hohe Konzentrationen von redox-aktivem Eisen aufweist. 

Analog zu den Nahrungsvakuolen des Malariaerregers haben die Heidelberger Wissenschaftler die Lysosomen im Artesunat-induzierten Zelltod bei Brustkrebszellen untersucht. Lysosomen sind von einer Membran umgebene eukaryotische Zellorganellen, die mit Hilfe bestimmter Enzyme zelluläre Komponenten abbauen. Zusätzlich enthalten sie, wie die Nahrungsvakuole der Malariaerreger, größere Konzentrationen von redox-aktivem Eisen. Dieses lysosomale Eisen haben die Wissenschaftler als zentralen Ausgangspunkt für den durch Artesunat ausgelösten Zelltod bei Brustkrebszellen identifiziert. Die Forschergruppe „Systems Biology of Cell Death Mechanisms“ unter der Leitung von Dr. Nathan Brady hat bei ihren Untersuchungen festgestellt, dass die gezielte Blockade von reaktivem Eisen in den Lysosomen die Krebszellen schützt, während andererseits eine Erhöhung des lysosomalen Eisengehalts die schädliche Wirkung von Artesunat für die Krebszellen steigert.

Wie Dr. Anne Hamacher-Brady, wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Forschergruppe „Integrative Bioinformatics and Systems Biology“ unter der Leitung von Prof. Dr. Roland Eils erläutert, sind intakte Lysosomen die Voraussetzung dafür, dass das Zelltodsignal an die Mitochondrien weitergeleitet wird. Mitochondrien, normalerweise die „Kraftwerke“ der Zelle, spielen im programmierten Zelltod häufig durch die Freisetzung sogenannter pro-Zelltodmoleküle eine Rolle. Im Zelltod durch Artesunat findet diese Umwandlung der Mitochondrien in Zelltod-Organellen in Abhängigkeit des lysosomalen Eisens statt. Die Wissenschaftler konnten außerdem zeigen, dass das Artesunat durch seinen Einfluss auf die räumliche Verteilung von zellulären Komponenten Prozesse blockiert, die normalerweise das Überleben und die Verbreitung von Krebszellen unterstützen. Dazu gehört unter anderem der Vorgang der Autophagie, bei dem die Zelle eigene Bestandteile lysosomal abbaut und damit in Situationen mit begrenzter Nährstoffzufuhr, wie zum Beispiel im Inneren eines Tumors, überlebenswichtige Makromoleküle recycelt.

Nach Angaben der Heidelberger Wissenschaftler wurde der Zelltod durch Artesunat nur in Brustkrebs-Zelllinien und nicht in „gesunden“ Brustepithel-Zelllinien ausgelöst. Ihre Hypothese ist, dass diese Selektivität gegenüber Krebszellen ihre Ursache darin haben könnte, dass die Krebszellen durch einen veränderten Stoffwechsel einen erhöhten Bedarf an Eisen aufweisen. Dies ist Gegenstand aktueller Untersuchungen der beiden Forschergruppen am BioQuant-Zentrum. Informationen im Internet können unter der Adresse http://ibios.dkfz.de/tbi unter dem Stichwort „Artesunate“ abgerufen werden.

Originalveröffentlichung:
A. Hamacher-Brady, H.A. Stein, S. Turschner, I. Toegel, R. Mora, N. Jennewein, T. Efferth, R. Eils, N.R. Brady: Artesunate activates mitochondrial apoptosis in breast cancer cells via iron-catalysed lysosomal reactive oxygen species production. J Biol Chem. 2011 Feb 25; 286(8): 6587-6601, DOI: 10.1074/jbc.M110.210047.

Hinweis an die Redaktionen:
Digitales Bildmaterial kann in der Pressestelle abgerufen werden.

Kontakt:
Dr. Nathan Brady
DKFZ und Universität Heidelberg
BioQuant-Zentrum, Telefon (06221) 54-51322
nathan.brady@bioquant.uni-heidelberg.de

Prof. Dr. Roland Eils
Universität Heidelberg und DKFZ
BioQuant-Zentrum, Telefon (06221) 54-51290
roland.eils@bioquant.uni-heidelberg.de
Kommunikation und Marketing
Pressestelle, Telefon (06221) 54-2311
presse@rektorat.uni-heidelberg.de

Wirkmechanismus von Artemisinin/Artesunate

Wirkmechanismus von Artemisinin/Artesunate:

Die Molekülstruktur von Artesunate enthält komplizierte Sauerstoffbrücken (Endoperoxidbrücken). Diese Sauerstoffbrücken sind instabil und brechen auf, wenn die Moleküle an eine Zelle andocken. Bei diesem Andocken und Aufbrechen der Sauerstoffbrücken werden dann sehr aggressive Sauerstoffteile frei (Radikale), welche die (Krebs-)Zelle zerstören. 

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Eine weitere Wirkung geht vom Restmolekül der Artesunate aus. Diese bilden sich mit Eiweißen zu so genannten Proteinadukten, welche den Tumor zusätzlich von innen zerstören. Krebszellen werden mit soviel Eisen wie möglich vollgepumpt. Gibt man Artemisinin, wird die gleiche Reaktion wie bei Malaria in Gang gesetzt, es kommt zur massiven Freisetzung von Sauerstoffradikalen in der Krebszelle, so dass dies zu ihrem Untergang führt: sie werden vernichtet.

Bestätigt wurden diese Befunde an Brustkrebszellkulturen. Acht Stunden nach Exposition gegen Artemisinin waren 75% der Zellen vernichtet, nach 16 Stunden lebten so gut wie keine mehr - 97%. Noch beeindruckender waren Tests mit Leukämiezellen. Diese waren bereits nach acht Stunden völlig zerstört.

Neben seiner hohen Effektivität hat Artesiminin viele Vorteile:

• Es ist selektiv und wirkt auf Krebszellen sehr toxisch
• auf normale Zellen hat es fast keinen negativen Effekt
• Auch Krebszellen, die gegenüber Zytostatika resistent sind, reagieren bzw. werden abgetötet.
• Sie erhöhen oder stellen wieder her die Sensitivität gegenüber radiologischer Behandlung
• Alle Krebsarten und die meisten Zelllinien reagieren und sind empfindlich!
• Langzeitwirkung lag bei 60%, in vitro 100% Henry Lai, Narendra Singh, Washington University, 2002

(Intern. J. Oncology 18: 767 – 773, 2001 Effert et al.)

How does Artesunate kill cancer?

How does Artesunate kill cancer?

2014 July

How does Artesunate kill cancer?

By admin / In Uncategorized / Comments(2)

Artesunate is a drug that was initially designed for combating malaria, however, recently it has shown great promise as a cancer therapy^1,2,3. It has been used in combination with some chemotherapies to improve outcomes in advanced cancer patients⁵. When fighting cancer it is important to use every tool at your disposal to weaken the cancer and strengthen your own cells. Artesunate is another weapon in the arsenal of natural remedies that can make a significant difference in the fight against cancer.
The mechanism of action for artesunate in the context of cancer therapy is very well defined. Cancer cells have a tendency to absorb iron at high levels and this is thought to accelerate the mutation rate within these cells. Iron reacts with oxygen to form free radicals, which are reactive molecules that damage DNA. In normal cells this reaction is a problem; in cancer cells it allows them to mutate and develop resistance to therapies. Artesunate activates mitochondrial apoptosis by iron catalyzed lysosomal reactive oxygen species production⁴. In other words, this drug will use the iron within the cancer cells against them.

 

Artemisinin - Malariawirkstoff gegen Krebs?

Artemisinin – Malariawirkstoff gegen Krebs?

Vortrag des Pharmazeuten Prof. Dr. Thomas Efferth am 24. Januar an der Freien Universität

Nr. 025/2014 vom 23.01.2014

Der Pharmazeut Prof. Dr. Thomas Efferth von der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz hält am Freitag, dem 24. Januar 2014, an der Freien Universität Berlin einen Vortrag über die Erforschung der Einsatzmöglichkeiten des pflanzlichen Wirkstoffs Artemisinin in der Krebsbekämpfung. Die Derivate von Artemisinin gelten als die derzeit besten Medikamente zur Bekämpfung der Malaria. Artesunate, eines dieser Derivate, ist aber offenbar auch wirksam gegen eine Reihe von Krebsarten. Im Jahr 2008 gelang es Thomas Efferth, Leiter der Abteilung für Pharmazeutische Biologie am Institut für Pharmazie und Biochemie der Universität Mainz, den Wirkmechanismus nachzuweisen: Er konnte an Brustkrebszellen zeigen, dass membrangebundene Zellorganellen – die sogenannten Lysosomen – und das dort vorhandene reaktive Eisen eine zentrale Rolle beim Zelltod der Krebszellen spielen, wenn dieser durch Artesunat ausgelöst wird. In seinem Vortrag wird Thomas Efferth einen Überblick über die Forschungsarbeiten geben und erläutern, warum Artesunate bislang kein breitgenutztes Krebsmedikament ist. Die Veranstaltung ist öffentlich, der Eintritt frei.

Thomas Efferth ist ein Pionier der Artesunate-Krebs-Forschung und arbeitet seit mehr als zehn Jahren auf diesem Gebiet. Das Artemisinin-Derivat Artesunate löst nach seiner Einschätzung die Selbstzerstörung von Krebszellen aus. Artesunate als Krebsmedikament wird auch von anderen Forschern untersucht, es gibt dazu mittlerweile mehr als 300 Veröffentlichungen.
Dem Direktor am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung und Professor der Freien Universität Berlin, Peter Seeberger, gelang es 2011, Artemisinin mit einem einfachen, photochemischen Reaktor aus dem Abfall der bisherigen Produktion herzustellen. Durch seine Erfindung kann der Anteil des aus einer Pflanze gewonnen Wirkstoffes um mehr als die Hälfte erhöht werden. Kombiniert mit anderen Maßnahmen, könnte die Ausbeute von Artemisinin aus den Pflanzen vervielfacht werden.
Zeit und Ort

• Freie Universität Berlin, Institut für Chemie und Biochemie, Hörsaal, Arnimallee 22, 14195 Berlin, U-Bhf. Dahlem-Dorf (U3)
• Freitag, 24. Januar 2014, 11.00 Uhr

 

Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung | Malaria-medications

Malaria-(*und Krebs-)Medikamente aus Abfall

Forschungserfolg durch Zusammenarbeit von Chemikern und Ingenieuren aus Berlin, Potsdam und Magdeburg

10. September 2014

Vom Abfall zum Malariamedikament - Prof. Peter H. Seeberger (links) und Dr. Kerry Gilmore vor ihrer Entwicklung - ein ... [mehr]

Die derzeit besten Medikamente gegen Malaria können jetzt direkt aus dem Pflanzenabfall der bisherigen Produktion in einem Schritt hergestellt werden. Einem Team von Prof. Dr. Peter H. Seeberger, Direktor am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Potsdam und Professor an der Freien Universität Berlin, gelang es in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Andreas Seidel-Morgenstern und Kollegen des Max-Planck-Institutes für Dynamik komplexer technischer Systeme, sämtliche Verfahrensschritte zur Produktion der Medikamente, inklusive der Aufreinigung, erstmals kontinuierlich durchzuführen. Mit der neuen Methode kann jetzt die komplette Medikamentenherstellung direkt im Durchflussreaktor an einem einzigen Ort stattfinden. Die dabei erreichte Reinheit der Medikamente erfüllt die Anforderungen der Zulassungsbehörden. Einen photochemischen Durchflussreaktor zur Produktion von Artemisinin hatten die Wissenschaftler in Berlin bereits vor zwei Jahren entwickelt.

* vom Admin dieser Seite ergänzt

Rezept für neue Medikamente


...Wie in den Industriestaaten sind auch in den Schwellen- und Entwicklungsländern Brust- und Gebärmutterhalskrebs die häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen. In den Industrieländern gibt es gute Behandlungsmöglichkeiten und Medikamente. In Afrika dagegen bedeuten sie ein sicheres Todesurteil. Nach einer Diagnose, wenn es sie denn gibt, leben die Kranken im Durchschnitt noch etwa vier Monate – ohne jede Behandlung. Die Krebsmedikamente der Industriestaaten können sich nur die wenigsten Patienten in den afrikanischen Ländern leisten.
Ähnliches gilt für China und Vietnam, wo die Menschen aufgrund verbesserter Lebensbedingungen und Gesundheitsversorgung immer älter werden und dadurch die Anzahl der Krebserkrankungen stark ansteigt. Auch in diesem Fall reguliert der Markt die Menge der Pharmazeutika. Da sich so gut wie niemand die teuren Arzneien der Industrieländer leisten kann und es auch keine Krankenkassen gibt, werden dort kaum Krebsmedikamente angeboten.
Die Vorstellung, der Markt regele alles, ist also gleichzeitig richtig und falsch. Der Markt ist tatsächlich das Regulativ, aber diese Art der Regelung ist aus einer übergeordneten systemischen Sicht nicht immer sinnvoll. In den Entwicklungs- und Schwellenländern wäre eine Minimalversorgung mit Krebsmedikamenten äußerst sinnvoll, aber dazu müsste es neue, extrem billige Krebsmedikamente geben. Und die werden von den Pharmafirmen der Industrieländer nicht erforscht, weil billige Medikamente keine hohen Profitmargen haben.

Malariamedikamente, die aus dem aus einer Pflanze extrahierten Wirkstoff Artemisinin hergestellt werden, wirken auch gegen Krebs. Eine Artemisininbehandlung gegen Malaria kostet etwa einen Euro. Klinische Studien zeigen seit mehr als zehn Jahren, dass Artemisinin gegen viele Krebsarten ähnlich wirksam ist wie heutige Krebsmedikamente.

Aber kein pharmazeutisches Unternehmen macht sich an die Zulassung von Artemisininderivaten als Krebsmittel, weil der Hersteller die hohen Kosten für die klinischen Zulassungsphasen zu tragen hätte, letztlich aber kein wirksames Patent anmelden könnte. Denn der Wirkstoff ist bereits als Malariamedikament zugelassen.
So behindert die marktwirtschaftliche Logik die Erforschung und Zulassung eines massentauglichen Krebsmedikaments für Afrika, Asien – und letztlich auch für die Industriestaaten.

Previewed Publications - Artemisinin Anticancer Properties

Sehr geehrter Herr Papendorf,

das ist in der Tat eine sehr interessante Substanz, ich habe noch etwas darüber gelesen und schicke Ihnen in der Anlage noch 2 Arbeiten.

Alles Gute und einen schönen 2. Advent.

Ihr

Peter H...........



Prof. Dr. P........ H...........
Chefarzt Klinik für Urologie und Uroonkologie
Klinikum..................
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Anticancer Properties of Distinct Antimalarial Drug Classes

Anticancer Properties of Distinct Antimalarial Drug Classes

• Rob Hooft van Huijsduijnen, R. Kiplin Guy, Kelly Chibale, Richard K. Haynes, Ingmar Peitz, Gerhard Kelter, Margaret A. Phillips, Jonathan L. Vennerstrom, Yongyuth Yuthavong, Timothy N. C. Wells mail
  
  

• Published: December 31, 2013
• DOI: 10.1371/journal.pone.0082962

 Abstract

We have tested five distinct classes of established and experimental antimalarial drugs for their anticancer potential, using a panel of 91 human cancer lines. Three classes of drugs: artemisinins, synthetic peroxides and DHFR (dihydrofolate reductase) inhibitors effected potent inhibition of proliferation with IC₅₀s in the nM- low µM range, whereas a DHODH (dihydroorotate dehydrogenase) and a putative kinase inhibitor displayed no activity. Furthermore, significant synergies were identified with erlotinib, imatinib, cisplatin, dasatinib and vincristine. Cluster analysis of the antimalarials based on their differential inhibition of the various cancer lines clearly segregated the synthetic peroxides OZ277 and OZ439 from the artemisinin cluster that included artesunate, dihydroartemisinin and artemisone, and from the DHFR inhibitors pyrimethamine and P218 (a parasite DHFR inhibitor), emphasizing their shared mode of action. In order to further understand the basis of the selectivity of these compounds against different cancers, microarray-based gene expression data for 85 of the used cell lines were generated. For each compound, distinct sets of genes were identified whose expression significantly correlated with compound sensitivity. Several of the antimalarials tested in this study have well-established and excellent safety profiles with a plasma exposure, when conservatively used in malaria, that is well above the IC₅₀s that we identified in this study. Given their unique mode of action and potential for unique synergies with established anticancer drugs, our results provide a strong basis to further explore the potential application of these compounds in cancer in pre-clinical or and clinical settings.



Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Artemisinin-Indoloquinoline Hybrids as Potent Antiproliferative Agents

Molecules 2014, 19(11), 19021-19035; doi:10.3390/molecules191119021

Article

Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Artemisinin-Indoloquinoline Hybrids as Potent Antiproliferative Agents

Li Wang ^1,†, Marta Świtalska ², Ning Wang ¹, Zhen-Jun Du ³, Yuta Fukumoto ¹, Nguyen Kim Diep ¹, Ryo Kiguchi ¹, Junzo Nokami ³, Joanna Wietrzyk ^2,*  and Tsutomu Inokuchi ^1,*

Abstract: A series of artemisinin-indoloquinoline hybrids were designed and synthesized in an attempt to develop potent and selective anti-tumor agents. Compounds 7a–7f, 8 and 9 were prepared and characterized. Their antiproliferative activities against MV4-11, HCT-116, A549, and BALB/3T3 cell lines in vitro were tested. Nearly all of the tested compounds (7–9, except for compounds 7d and 7e against HCT-116) showed an increased antitumor activity against HCT-116 and A549 cell lines when compared to the dihydroartemisinin control. Especially for the artemisinin-indoloquinoline hybrid 8, with an 11-aminopropylamino-10H-indolo[3,2-b]quinoline substituent, the antiproliferative activity against the A549 cell line had improved more than ten times. The IC₅₀ value of hybrid 8 against A549 cell lines was decreased to 1.328 ± 0.586 μM, while dihydroartemisin showed IC₅₀ value of >20 µM in the same cell line. Thus, these results have proven that the strategy of introducing a planar basic fused aromatic moiety, such as the indoloquinoline skeleton, could improve the antiproliferative activity and selectivity towards cancer cell lines.

Keywords: artemisinin; indoloquinoline; hybrid; antiproliferative activity; cytotoxicity

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Artesunat - ein Phytopharmakon als effektives Medikament bei Tumorerkrankungen
Referent: Humangenetiker u. Mediziner Dr. Ulrich Friedrichson

Eine Information der Deutschen Gesellschaft f. Thymustherapie e.V.  Okt. 2014 - YouTube Video (Thema Artemisia annua ab min. 6:45)

 

"Ursprünglich wurde Artemisinin aus Artemisia annua gewonnen und sehr effektiv in der Antimalariamedizin eingesetzt. Der Wirkstoff hat eine erstaunlich niedrige Toxizität für den Menschen und wird durch Häm und/oder intrazelluläres Eisen aktiviert, was zur Bildung von freien Radikalen (atomarem Sauerstoff) führt.
Zunächst oral verabreicht, sprachen unterschiedliche Tumorarten erstaunlich gut darauf an; in parenteraler Verabreichung mit noch nachhaltigerer Wirkung.
Über die Effektivität des Artemisininderivats Artesunat als Apoptoseinduktor (Auslöser des CA-Zelltodes), z.B. bei chemoresitenten Neuroblastomen, Pankreas-, Prostata- und Coloncarcinomen, werden in zunehmender Anzahl Unterschungsergebnisse publiziert.
Eigene Ergebnisse und ein effektiver Einsatz sollen nahe gebracht und an Beispielen aus aktueller Literatur belegt werden."

Artemisinin derivative artesunate induces radiosensitivity in cervical cancer cells in vitro and in vivo

Radiation Oncology | Full text | Artemisinin derivative artesunate induces radiosensitivity in cervical cancer cells in vitro and in vivo

Radiation Oncology 2014, 9:84  Published: 25 March 2014

Objective

Cervical cancer is the third most common type of cancer in women worldwide and radiotherapy remains its predominant therapeutic treatment. Artesunate (ART), a derivative of artemisinin, has shown radiosensitization effect in previous studies. However, such effects of ART have not yet been revealed for cervical cancer cells...

Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer

Cheap anti-malaria drug shows promise against colorectal cancer

A Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer

Medical experts say a common malaria drug could have a significant impact on colorectal cancer providing a cheap adjunct to current expensive chemotherapy
November 18 2014



Cheap anti-malaria drug shows promise against colorectal cancer

"The survival beyond 2 years in the artesunate group was estimated at 91% whilst surviving the first recurrence of cancer in the placebo group was only 57%."

Fig. 4.

Survival recurrence curves predicted by Cox proportional hazards model. Patient CRC21 was assumed to be missing completely at random (please see Supplementary Table 1 for a full sensitivity analysis). In the placebo group 2 patients died within a year (108, 170) days leaving 10 (83%) in the study, another 2 within the next year (383, 663 days) leaving 8 (66%) in the study and the other two died within the third year of the follow up (749 and 990, respectively) leaving 50% patients beyond the third year. The only death in the artesunate group happened after 552 days leaving 9 patients (90%) surviving beyond the third year. These crude estimates support the estimates from the data above.

A Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer

Cytotoxicity of ethanolic extracts of Artemisia annua to Molt-4 human leukemia cells.

 

Cytotoxicity of ethanolic extracts of Artemisia annua to Molt-4 human leukemia cells. - PubMed - NCBI

Scientific exploration of artemisinin as a possible remedy for cancer

Leukemia in humans
In another study dr.Lai found very significant discovery about the leukemia cells. He found out that the cancer cells are destroyed very quickly within a few hours when they are exposed to holotransferrin (it binds receptors that serve the transfer of iron) and dihydroartemisinin (type of artemisinin which is soluble in water). He pointed out that the destruction of cells could be a product of the high concentration of iron in the leukemia cells.
(H.Lai and NP Sign, selective cancer cells exposed to dihydroartemisinin and holotransferrin)
Leukemia and lung cancer
Researchers have discovered a new type of compound that can destroy cancer cells after modifying artemisinin. This new derivative contains cyano and aryl groups, and this compound was highly effective in destroying the cancer, lung cancer and leukemia.
(Li Ying, et al, Novel antitumor artemisinin derivatives targeting the G1 phase of the cell cycle, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11: 5-8, 2001)
I hope you found some interesting information from these scientific studies on artemisinin, its derivatives and the impact of some of the cancer.
You can also read Artemisinin derivative of sweet wormwood and its growing importance in medicine.

http://artemisinine.net/news/scientific-exploration-of-artemisinin-as-a-possible-remedy-for-cancer.html

Artemisinin Mefloquine Combination for Leukemia
 

 

http://jeffreydachmd.com/2016/04/artemisinin-mefloquine-leukemia/

Figure 9E from Yang et al. Artemisinin enters cancer cell along with iron loaded ferritin. Both enter the lysosome which then triggers mitochondria reactive oxygen species (ROS) and caspase 3 programmed cell death.(6)

http://jeffreydachmd.com/2016/02/artemisinin-our-ultimate-cancer-weapon-a-gift-from-china/

 

TREATMENT OF LEUKEMIA WITH ARTEMISININ DERIVATIVES AND COMBINATIONS WITH OTHER ANTINEOPLASTIC AGENTS

Methods of treating cancer, such as leukemia, via administration of therapeutically effective amounts of artemisinins and second agents are detailed herein. The artemisinins​ ​include artesunate, dihydroartemisinin, artemether, arteether, artelinate, and ART-838. The second agents include BCL-2 inhibitors such as ABT-199, ABT-263, and ABT-737; kinase inhibitors such as lestaurtinib, midostaurin, and sorafenib; and anti-neoplastic agents such as cytarabine, doxorubicin, etoposide, cyclophosphamide, triplotide, vinorelbine, cisplatin, and rituximab.

http://www.freepatentsonline.com/y2016/0175331.html

Antitumor Activity of Artemisinin and Its Derivatives

Antitumor Activity of Artemisinin and Its Derivatives: From a Well-Known Antimalarial Agent to a Potential Anticancer Drug

Journal of Biomedicine and Biotechnology
Volume 2012 (2012), Article ID 247597, 18 pages
http://dx.doi.org/10.1155/2012/247597

Review Article
Antitumor Activity of Artemisinin and Its Derivatives: From a Well-Known Antimalarial Agent to a Potential Anticancer Drug

Maria P. Crespo-Ortiz1 and Ming Q. Wei2

1 Department of Biomedical Science, Faculty of Basic and Health Science, Santiago de Cali University, Pampalinda Campus, Cali, Colombia
2 Division of Molecular and Gene Therapies, Griffith Health Institute and School of Medical Science, Griffith University, Gold Coast Campus, Southport, QLD 4222, Australia

Abstract

Improvement of quality of life and survival of cancer patients will be greatly enhanced by the development of highly effective drugs to selectively kill malignant cells. Artemisinin and its analogs are naturally occurring antimalarials which have shown potent anticancer activity. In primary cancer cultures and cell lines, their antitumor actions were by inhibiting cancer proliferation, metastasis, and angiogenesis. In xenograft models, exposure to artemisinins substantially reduces tumor volume and progression. However, the rationale for the use of artemisinins in anticancer therapy must be addressed by a greater understanding of the underlying mechanisms involved in their cytotoxic effects. The primary targets for artemisinin and the chemical base for its preferential effects on heterologous tumor cells need yet to be elucidated. The aim of this paper is to provide an overview of the recent advances and new development of this class of drugs as potential anticancer agents.



Antiproliferative effects of artemisinin on human breast can... : Anti-Cancer Drugs

Anticancer Drugs. 2012 Apr;23(4):370-9. doi: 10.1097/CAD.0b013e32834f6ea8.

Antiproliferative effects of artemisinin on human breast cancer cells requires the downregulated expression of the E2F1 transcription factor and loss of E2F1-target cell cycle genes.

Tin AS¹, Sundar SN, Tran KQ, Park AH, Poindexter KM, Firestone GL.

Artemisinin, a sesquiterpene phytolactone derived from Artemisia annua, is a potent antimalarial compound with promising anticancer properties, although the mechanism of its anticancer signaling is not well understood. Artemisinin inhibited proliferation and induced a strong G1 cell cycle arrest of cultured MCF7 cells, an estrogen-responsive human breast cancer cell line that represents an early-stage cancer phenotype, and effectively inhibited the in-vivo growth of MCF7 cell-derived tumors from xenografts in athymic nude mice. Artemisinin also induced a growth arrest of tumorigenic human breast cancer cell lines with preneoplastic and late stage cancer phenotypes, but failed to arrest the growth of a nontumorigenic human mammary cell line. Concurrent with the cell cycle arrest of MCF7 cells, artemisinin selectively downregulated the transcript and protein levels of the CDK2 and CDK4 cyclin-dependent kinases, cyclin E, cyclin D1, and the E2F1 transcription factor. Analysis of CDK2 promoter-luciferase reporter constructs showed that the artemisinin ablation of CDK2 gene expression was accounted for by the loss of CDK2 promoter activity. Chromatin immunoprecipitation revealed that artemisinin inhibited E2F1 interactions with the endogenous MCF7 cell CDK2 and cyclin E promoters. Moreover, constitutive expression of exogenous E2F1 prevented the artemisinin-induced cell cycle arrest and downregulation of CDK2 and cyclin E gene expression. Taken together, our results demonstrate that the artemisinin disruption of E2F1 transcription factor expression mediates the cell cycle arrest of human breast cancer cells and represents a critical transcriptional pathway by which artemisinin controls human reproductive cancer cell growth.